Efectos de la Glicación en la Piel

La glicación es una reacción química que ocurre entre azúcares reductores y biomoléculas (proteínas principalmente, lípidos y ácidos nucleicos) y juega un rol importante en el envejecimiento de la piel. La glicación se favorece cuando hay un exceso de azúcares reductores (como la glucosa) disueltos en sangre, estas condiciones se dan de manera natural en los pacientes con Diabetes Mellitus, como parte de los efectos secundarios de esta enfermedad al igual que el daño renal y ocular,¹ están relacionados a la glicación y los AGE (Advanced Glycation End products, por sus siglas en inglés), que al enlazarse de forma irreversible a la proteína, impiden que sea reparada por las enzimas y terminan por afectar sus funciones. El proceso de glicación en la piel se acelera por la exposición al sol.

¿Cuál es el efecto de la glicación en la piel? Además del envejecimiento cutáneo, hay dos problemas dermatológicos identificados en pacientes con Diabetes Mellitus que se deben a la glicación o glucosilación no enzimática, el síndrome de engrosamiento cutáneo que se relaciona a la glicación del colágeno y la Xantosis o coloración amarilla de la piel principalmente en palmas, plantas y pliegues.²

En la industria cosmética ha cobrado relevancia los productos anti-glicación, en este blog además de desglosar toda la química relacionada a la glicación, hablaremos de qué compuestos se añaden a las cremas para prevenir la glicación, su funcionamiento y las técnicas que se utilizan para estudiar los efectos de la glicación en la piel.

¿Qué es la glicación?

La glicación es una reacción química (no enzimática) reversible que ocurre entre azúcares y proteínas principalmente. No debe confundirse con la glicosilación o glucosilación que es un proceso bioquímico (reacción enzimática) mediante el cual se enlaza un carbohidrato a una biomolécula. A los productos de la glicación se les conoce como AGE, son altamente reactivos y atrofian las funciones de las proteínas, formando un enlace covalente AGE-Proteína (también lo llamaremos aducto AGE-proteína, un aducto es la unión de dos moléculas sin que se produzcan cambios estructurales en cada una de ellas), que no es reversible, por lo que es mucho mejor prevenir la glicación desde el origen, evitando el exceso de azúcares disueltos en la sangre y esto se logra con una adecuada alimentación. Los aductos AGE-Proteína tiene la particularidad de irradiar en el especto UV y por lo tanto se puede estudiar su presencia en la piel mediante técnicas no invasivas.

La reacción de glicación fue estudiada en 1912 por el químico francés Louis-Camille Maillard en los alimentos, los cuales al ser cocinados se tornan café, como la piel del pollo rostizado o la corteza del pan, esto se debe a la reacción entre un azúcar reductor y una amina, en las proteínas los grupos amina libres provienen principalmente de los aminoácidos lisina y arginina.³ Esta reacción se da de manera espontánea y se hace notoria en los alimentos que son almacenados por tiempos prolongados, se acelera por las altas temperaturas y la cocción en aceite. Además de formarse dentro del cuerpo los AGE también pueden ser consumidos en la dieta diaria.

¿Qué es un azúcar reductor?

En disolución acuosa los azúcares se encuentran preferentemente en su forma ciclada, conocido como carbono anomérico al carbono enlazado a los dos oxígenos, cuando hay un sustituyente OH en esta posición, la forma ciclada del azúcar esta en equilibrio con la forma abierta. En la forma abierta el grupo carbonilo que queda en la posición 1 es susceptible a oxidarse y por lo tanto actúa como un agente reductor.

Cuando se habla de glicación hay un concepto de química que se repite y puede incluso ser confuso para quien no esta familiarizado con el tema, son las reacciones reversibles e irreversibles, las reacciones reversibles se representan con doble flecha y significa que la reacción puede ir de la transformación de los reactivos a productos o bien de los productos hacia la regeneración de los reactivos, las reacciones irreversibles se representan con una flecha y significa que la reacción sólo irá hacia la formación de productos. Es importante aclararlo por que los primero pasos de la reacción de glicación son reversibles, pero una vez formado el aducto AGE-Proteína, este paso es irreversible.

La glicación comienza con una reacción química reversible entre el grupo amino (-NH₂) libre de la proteína y el grupo carbonilo del azúcar. Aunque todos los aminoácidos por definición tienen un grupo amino y un grupo ácido carboxílico este se utiliza para formar la cadena de las proteína, los aminoácidos Lisina y Arginina tienen más grupos aminos dentro de su estructura y por eso el enlace glucosa-proteína se lleva a cabo preferentemente en estos aminoácidos, para dar lugar a una base de Schiff. Una base de schiff es un grupo funcional (arreglo de átomos que reaccionan de una forma determinada) que se caracteriza por un doble enlace C=N, siendo el sustituyente en el Nitrógeno, un grupo arilo o alquilo, osea no puede ser un Hidrógeno. En la figura 2 también se muestran las especies dicarbonílicas de glioxal y metilglioxal, estas son especies muy reactivas derivadas de la glucosa, el primer paso de la glicación también ocurre entre estas moléculas y las proteínas.

La base de Schiff se puede reacomodar para formar una ketoamina o producto de Amidori, hasta aqui la reacción sigue siendo reversible, pero el paso siguiente ya no lo es, el producto de amidori puede reaccionar con otras proteínas para formar aductos AGE-proteína o entrecruzamientos entre proteína para dar especies tipo AGE-proteina-AGE. Una vez que se forman este tipo de especies ya no es posible que la proteína se repare. Las reacciones que pueden ocurrir aqui son variadas, de oxidación, deshidratación, polimerización y hasta ruptura, lo que da una gran variedad de AGE.

Los AGE pueden tener un origen exógeno (externo al cuerpo) y se pueden ingerir en la comida por ejemplo principalmente en alimentos fritos a altas temperaturas. O pueden tener un origen endógeno (que se forman internamente en el cuerpo) por procesos metabólicos normales o en enfermedades como la Diabetes Mellitus donde hay una mayor cantidad de azúcares disueltos en la sangre.

Hay factores externos que acelera el proceso de formación de los AGE como la exposición a la radiación solar, la contaminación, el tabaquismo, hábitos alimenticios, ejercicio. Los factores internos que afectan el proceso de formación de AGE son enfermedades inflamatorias, estrés oxidativo. Estos factores son los mismos que afectan el envejecimiento. El envejecimiento es la acumulación progresiva de daño en el organismo, que con el tiempo se va manifestando en enfermedades y eventualmente la muerte.⁴

En la piel el colágeno glicado se observa desde los 20 años,y se va acumulando a una tasa de 3.7%, alcanzando un incremento de 30-50% a los 80 años. ¿Cómo afecta la piel? al ser el colágeno una proteína estructural, que da soporte a la piel, la glicación del colágeno se manifiesta en flacidez, mayor cantidad de arrugas e incluso dificultades para cicatrizar.⁴

Los AGE interactúan con receptores específicos que se encuentran en la superficie celular, llamados receptores AGE (RAGE), al unirse los AGE a estos receptores se induce una cascada de señales intracelulares que están relacionadas a la inflamación y el estrés oxidativo de la célula. En específico activa la enzima NADPH oxidasa con lo cual hay un incremento de las especies reactivas de oxígeno (ROS).¹

¿Cómo se estudia la glicación en la piel?

Los AGE se empezaron a estudiar en la piel mediante la técnicas invasivas (que requieren una muestra de tejido) como Western Blot (se separan las proteínas de acuerdo a su tamaño utilizando electroforesis), técnicas de inmunohistoquímica (Anticuerpos policlonales, mezcla de anticuerpos en este caso específicos para los AGE) O tomando biopsia de la piel y midiendo la autofluorecencia de los AGE. La autofluorescencia (tipo de fluorescencia que ocurre de manera natural, la fluorescencia es cuando una molécula absorbe energía y emite luz), los AGE presentan autofluorescencia cuando son irradiados luz en el espectro UV, y esto ha llevado a desarrollar técnicas no invasivas (que no requieren muestra de tejido) para detectarlos, incluso ha llevado al desarrollo de dispositivos como AGE-Reader, desarrollado en Holanda, tanto para uso en investigación como en diagnóstico médico, en especifico es una forma indirecta de medir el riesgo de enfermedades cardiovasculares en pacientes con diabetes.

Las células también tiene mecanismos para defenderse de los AGE y sobre todo de sus efectos. Si bien la formación de aductos AGE-proteína son irreversibles como se dijo previamente y no son eliminados hasta que haya un recambio celular completo. Los efectos de secundarios de los AGE y de los RAGE se combaten en el organismo con antioxidantes enzimáticos como son la Super Oxido Dismutasa (SOD) y el péptido antioxidante glutatión.

¿Cuáles son las estrategias anti-glicación?

Las diferentes estrategias anti-glicación tienen que ver con la inhibición de la reacción de glicación en diferentes etapas de la reacción y se han estudiado desde la década de los noventas principalmente como estrategias para combatir efectos adversos de la Diabetes Mellitus, ya que en esta enfermedad la glicación afecta a nivel sistémico (todos los órganos) los estudios van más enfocados a sustancias que se puedan tomar o restricciones en la dieta y posteriormente algunas moléculas se han probado en específico a nivel tópico (directo en la piel).

1. Inhibiendo la la formación de AGE. En esta categoría se encuentran la 2-aminoguanidina, la piridoxiamina (una forma de la vitamina B6) y la carnosina, las primeras dos moléculas fueron desarrolladas por la industria farmacéutica para tratar complicaciones de la diabetes, son moléculas ricas en grupos amino (-NH₂) que reaccionan con el carbonilo de los azucares reductores, de esta forma inhiben la formación de la base de Schiff con la proteína y por lo tanto el proceso de glicación.⁴ La carnosina es un dipétido que ocurre de manera natural en el cuerpo y presenta propiedades antioxidantes, el mecanismo exacto mediante el cual inhibe la glicación no es bien conocido aún.⁵

2. Degradación de proteínas glicadas.

El cloruro de dimetil-3-N-fenaciltiazolio (ALT-711) y moléculas químicas semejantes, fueron desarrollados por la industria farmacéutica para el tratamiento de las complicaciones cardiovasculares en paciente con Diabetes, la compuesto conocido como ALT-711 es el que cuenta con más estudios incluso su aplicación en la piel muestra mejorías en la hidratación. Fue diseñado y estudiado para romper el aducto AGE-proteína gracias al grupo tiazolio presente en la molécula.⁴

3. Antioxidantes

Dado que la formación de AGE involucra procesos de oxidación y se incrementa cuando aumenta el estrés oxidativo de la célula, los antioxidantes consumidos en la dieta ayudan a inhibir la formación de AGE y posiblemente también los que se utilizan de manera tópica. En esta categoría se encuentran la vitamina C, Niacinamida, Vitamina E, Superoxido dismutasa, selenita de sodio, Zinc, ácido α-lipóico, carnosina, taurina, flavonoaides.

El consumo de especias como jengibre, clavo de olor, canela y romero muestran inhibición de la glicación in vitro, su efecto protector esta relacionado al contenido de fenoles.⁴ Extracto de Manikara, se utiliza en cosmética como agente anti-glicación.

4. Restricción de ingesta de AGE en la dieta.

Los AGE también se consumen en la dieta diaria y son deliciosos, están presentes principalmente en alimentos fritos a altas temperaturas aunque también se encuentran en productos que se consideran nutritivos como barras de granola, reducir la ingesta de alimentos con alto contenido de AGE es una gran estrategia anti-glicación, así como reducir el consumo de azúcares en la dieta, sobre todo los provenientes de alimentos ultaprocesados. En este video explican muy bien la cantidad de AGE presentes en diferentes alimentos y sus efectos en la salud.

Cosméticos anti-glicación

Cada vez hay más productos en el mercado cosmético van dirigidos a inhibir la glicación en la piel, de manera general para que una sustancia penetre la piel se busca que sea pequeña (de bajo peso molecular) y neutra, si no cumple estas características se utilizan vehículos (sustancias que ayudan a penetrar otras sustancias) para que penetren.

Los cosméticos anti-glicación se indican incluyendo A.G.E. en su nombre, muy conveniente para la publicidad de los mismos ya que las siglas se entienden como la palabra AGE (edad en inglés) y la regulación de los cosméticos se evita usar palabras como antiedad, entienvejecimiento, los “claims” se ponen de manera distinta pero nunca de manera explicita en el empaque del producto.

Algunas marcas son específicas en que compuesto anti-glicación contiene su fórmula como el extracto de manikara o la carnosina, lo que es realmente relevante es realizar pruebas o estudios clínicos para demostrar que hay un efecto directo sobre la glicación en la piel, para esto se pueden utilizar métodos no invasivos como el AGE- reader. Por lo general se hacen productos que sirven para contrarrestar varios efectos del envejecimiento, mejorando la hidratación, síntesis de colágeno y elastina, densidad de la piel además del efecto anti-glicación.

Referencias

1. Carvajal, C. Productos finales de la glicación (AGEs) y la nefropatía diabética. Medicina Legal de Costa Rica, Vol 32 (1), 2015.
2. Zaballos, D, et al. Manifestaciones Cutaneas de la Diabetes. Medicina Integral. Vol 38 (1), 36-42, Junio 2001.
3. Hodge, J. Dehydrated Foods. Chemistry of browning reactions in model systems. Agricultural and food chemistry. vol 1, 928-943, 1953
4. Gkogkolou, P and Böhm, M. Advanced glycation end products. Key players in skin Aging?. Dermato-Endocrinology 4:3, 259-270, 2012.
5. Ghodsi, R and Kheirouri, S. Carnosine and advanced glycation end products: a systematic review. Amino Acids. 50 (9), 1177-1186, 2018.